通過胞內(nèi)多肽自組裝，以阻斷微管抑制細(xì)胞增殖、限供能量促進(jìn)細(xì)胞凋亡的方式，來有效治療耐藥腫瘤。這種雙管齊下的“非藥物療法”為臨床晚期腫瘤和耐藥性腫瘤的治療提供了新思路。4月1日，同濟(jì)大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院杜建忠/范震團(tuán)隊(duì)的這一研究成果作為增選封面發(fā)表于國(guó)際期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》上。

化療是治療腫瘤的主要方法之一，但也容易誘發(fā)腫瘤耐藥性，從而導(dǎo)致“無藥可治”。因此，開展針對(duì)耐藥腫瘤的“非藥物療法”研究具有重要的臨床價(jià)值和社會(huì)意義。

微管是由微管蛋白構(gòu)成的一種重要的細(xì)胞骨架，在動(dòng)物細(xì)胞有絲分裂DNA合成后期參與中心體的形成。在腫瘤細(xì)胞分裂間期，中心體會(huì)促進(jìn)細(xì)胞分裂，即意味著腫瘤擴(kuò)增。因此，抑制微管的形成就可能抑制腫瘤擴(kuò)增。另外，線粒體作為細(xì)胞能量代謝的主要場(chǎng)所，不僅影響細(xì)胞分裂，其功能紊亂時(shí)還會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，繼而抑制耐藥腫瘤。

目前，主要采用化療藥來抑制微管的形成并干擾線粒體功能。然而，患者難以承受反復(fù)、長(zhǎng)期使用化療藥而導(dǎo)致的高系統(tǒng)性毒性。由此產(chǎn)生了一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的科學(xué)問題：如何通過“非藥物療法”來抑制腫瘤細(xì)胞中微管的形成并導(dǎo)致線粒體功能紊亂，“雙管齊下”治療耐藥腫瘤?

針對(duì)該問題，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)想，是否可以合成一種無毒的短肽，使其在細(xì)胞內(nèi)自組裝形成納米顆粒，以干擾微管蛋白聚合的方式調(diào)控細(xì)胞周期并干擾線粒體功能，進(jìn)而治療耐藥腫瘤?

非藥物療法圖。采訪對(duì)象供圖

團(tuán)隊(duì)提出了“阻斷微管抑增殖、限供能量促凋亡”的“非藥物療法”，并以耐藥黑色素瘤為腫瘤模型開展了研究。研究人員向耐藥黑色素瘤細(xì)胞中引入三肽，三肽在細(xì)胞內(nèi)通過酶促自組裝形成了mFFY納米顆粒。研究發(fā)現(xiàn)，將mFFY納米顆粒與微管蛋白共孵育后，該納米顆粒有效抑制、干擾了微管蛋白聚合。

在經(jīng)過“非藥物療法”治療后，由于微管蛋白不能聚合成微管，導(dǎo)致大多數(shù)腫瘤細(xì)胞停滯于DNA合成后期或分裂間期，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。同時(shí)，線粒體功能紊亂也誘導(dǎo)了凋亡因子的過表達(dá)，實(shí)現(xiàn)腫瘤耐藥性逆轉(zhuǎn)。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證明了“非藥物療法”可有效逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在黑色素瘤周注射FFY后，觀察到高水平耐藥腫瘤抑制，即在兩次治療后腫瘤體積相比對(duì)照組減少了87.4%。同時(shí)，與化療藥物治療組相比，“非藥物療法”能有效減少或避免系統(tǒng)毒性。

該研究得到了國(guó)家杰出青年科學(xué)基金、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目等資助。

關(guān)鍵詞： 藥物療法 微管蛋白 腫瘤細(xì)胞 黑色素瘤 雙管齊下