新冠病毒感染造成神經(jīng)細(xì)胞功能異常的生物學(xué)表型是什么?感染又是通過(guò)什么機(jī)制導(dǎo)致神經(jīng)病變?

(資料圖)

記者17日從中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所了解到，該所研究團(tuán)隊(duì)在新冠病毒感染促進(jìn)神經(jīng)病變研究方面取得了重要進(jìn)展，揭示了其分子機(jī)制，為新冠感染加重神經(jīng)退行性病變的臨床干預(yù)，提供了科學(xué)依據(jù)和潛在靶標(biāo)，相關(guān)成果近日發(fā)表在國(guó)際期刊《細(xì)胞發(fā)現(xiàn)》上。

新冠病毒的作用機(jī)制促進(jìn)β淀粉樣蛋白產(chǎn)生，加劇神經(jīng)病變。昆明動(dòng)物研究所供圖

神經(jīng)退變是新冠病毒感染的主要后遺癥

新冠病毒早期主要侵染呼吸道上皮細(xì)胞，復(fù)制產(chǎn)生大量子代病毒粒子，導(dǎo)致肺等器官發(fā)生一系列病理?yè)p傷和炎癥反應(yīng)，包括急性肺損傷、急性呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征等。由于疫苗大規(guī)模接種，目前新冠危重病例與死亡人數(shù)都大大減少，但越來(lái)越多的研究也發(fā)現(xiàn)，新冠病毒能夠感染人體其他重要器官組織，特別是在感染中后期，系統(tǒng)炎癥與局部感染聯(lián)合誘發(fā)多器官免疫紊亂。隨著新冠疫情進(jìn)入后新冠時(shí)期，新冠感染相關(guān)后遺癥如肺和腎的纖維化、神經(jīng)癥狀等，是人們極為關(guān)注的健康問題。

神經(jīng)退變是新冠病毒感染的主要后遺癥之一。由于遺傳背景、年齡、毒株差異、免疫狀態(tài)、取樣時(shí)間點(diǎn)等變量因素，新冠病毒能否侵染中樞神經(jīng)、新冠感染與神經(jīng)癥狀相關(guān)性程度等問題存在爭(zhēng)論。但目前來(lái)自動(dòng)物感染模型、類腦器官、臨床腦組織樣本分析等方面的研究結(jié)果，都提示新冠病毒可跨過(guò)血腦屏障，感染神經(jīng)細(xì)胞，并導(dǎo)致神經(jīng)病變。

最近的新冠患者腦組織單細(xì)胞測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，盡管腦組織樣本檢測(cè)不到新冠病原，但仍出現(xiàn)神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細(xì)胞功能異常等病理特征?；卮鹦鹿诓《靖腥驹斐缮窠?jīng)細(xì)胞功能異常相關(guān)的科學(xué)問題，將有助于進(jìn)一步理解冠狀病毒感染與宿主互作，以及感染致病機(jī)理，助力精準(zhǔn)干預(yù)。

干預(yù)新冠感染加重神經(jīng)退行性病變，有潛在靶標(biāo)

針對(duì)這些問題，中科院昆明動(dòng)物所的曾健雄研究員、姚永剛研究員、張登峰研究員和國(guó)家昆明高等級(jí)生物安全靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心李明華高級(jí)工程師等發(fā)揮合作團(tuán)隊(duì)優(yōu)勢(shì)，集中進(jìn)行了探索。

他們首先對(duì)新冠病毒感染30天后轉(zhuǎn)基因小鼠的海馬體進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)上調(diào)基因多與神經(jīng)炎癥以及衰老通路相關(guān)，而下調(diào)基因多富集在神經(jīng)細(xì)胞功能通路，與淀粉樣前體蛋白加工通路相關(guān)的基因的表達(dá)水平則無(wú)顯著變化，這提示新冠感染導(dǎo)致的β淀粉樣蛋白異常積累可能不受轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控。

團(tuán)隊(duì)開展的一系列免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，新冠病毒的刺突蛋白S2亞基能夠與γ-分泌酶復(fù)合物結(jié)合，而刺突蛋白的S1亞基和新冠病毒膜蛋白不具有與γ-分泌酶復(fù)合物相結(jié)合的能力。利用多種細(xì)胞模型開展的功能性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，S2亞基可通過(guò)調(diào)節(jié)γ-分泌酶活性，進(jìn)而促進(jìn)β淀粉樣蛋白產(chǎn)生。

隨后，他們利用阿爾茨海默病小鼠模型，借助腺病毒相關(guān)病毒遞送系統(tǒng)，將S2亞基過(guò)表達(dá)在小鼠的海馬體，發(fā)現(xiàn)S2亞基過(guò)表達(dá)可顯著加速阿爾茨海默病病理生物學(xué)標(biāo)志如β淀粉樣蛋白老年斑的形成，誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能異常與神經(jīng)退行性病變。

此項(xiàng)研究從分子機(jī)制、神經(jīng)細(xì)胞、動(dòng)物模型等層面，揭示了新冠病毒感染相關(guān)神經(jīng)病變的分子機(jī)制。

關(guān)鍵詞： 病毒感染 神經(jīng)細(xì)胞 淀粉樣蛋白 阿爾茨海默病 動(dòng)物研究所